In der Dramaserie geht es um eine FBI-Agentin, die mit Hilfe eines exzentrischen Wissenschaftlers und dessen Sohn ein vermehrtes Auftreten von anscheinend nicht erklärbaren Ereignissen untersucht. Die Serie spielt hauptsächlich in Boston, Massachusetts (USA). Auf der ganzen Welt geschehen seltsame, unerklärliche Dinge, die alle zusammen vom FBI als „das Schema“ (orig. „the Pattern“) bezeichnet werden, zum Beispiel entsteht ein Kind innerhalb weniger Stunden im Bauch einer Frau, wird geboren, wächst heran und stirbt noch in derselben Nacht an Altersschwäche. FBI Special Agent Olivia Dunham holt den genialen, aber auch verrückten Wissenschaftler Walter Bishop und seinen Sohn Peter ins Boot, um zu ermitteln. Walter Bishop wird von der Homeland Security aus einer Nervenheilanstalt geholt, um die komplexen, mysteriösen Vorgänge zu entschlüsseln und etwas dagegen zu unternehmen. Immer wieder tauchen Verbindungen zu der weltweit vertretenen Forschungsfirma „Massive Dynamic“ auf, die Patente auf zahlreiche wichtige Technologien hat. Deren Inhaber, William Bell, ist der Ex-Laborpartner von Walter Bishop. Nach und nach wird bekannt, dass die Bioterrorismus Organisation ZFT hinter vielen dieser speziellen Fälle steckt. ZFT ist dabei das Akronym für "Zerstörung durch Fortschritte der Technologie", wie die Organisation auch im Original heißt.